解读EGFR突变肺癌一线治疗最新研究结果

仅供医学专业人士阅读参考解读EGFR突变晚期NSCLC一线治疗最新进展，为临床实践提供指导。非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗实现了从传统治疗到靶向治疗的飞跃，多个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可供临床选择。随着一代和二代EGFR-TKI的成功，三代EGFR-TKI也被研发出来。第一代EGFR靶向药有厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼；第二代EGFR靶向药有阿法替尼、达可替尼；第三代EGFR靶向药有奥希替尼、伏美替尼等。然而，研究者们对EGFR-TKI的探索之路仍没有止步，下文为大家解读EGFR突变肺癌一线治疗系列研究的更新结果。FLAURA研究、FLOURISH研究证实奥希替尼一线治疗的生存期获益FLAURA研究[1]是一项随机、对照、多中心、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼对比一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。

该研究共纳入556例未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，按1：1随机分配至奥希替尼组和一代EGFR-TKI组，直至出现疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者撤销知情同意。主要终点PFS首先达到阳性，奥希替尼组的中位无进展生存期（PFS）达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险[1]。关键次要研究终点总生存期（OS）实现历史性突破，达到阳性终点。奥希替尼组的中位OS为38.6个月，而一代EGFR-TKI的中位OS为31.8个月，与对照组相比，奥希替尼降低患者死亡风险20%（HR=0.8）[2]。为进一步探索奥希替尼在中国人群中的获益，研究者还开展了FLAURA中国队列研究[3]，评估奥希替尼在中国人群中的疗效和安全性数据，以及与全球数据的一致性。

结果显示，在FLAURA研究中国队列中，研究入组了136例中国患者，随机分配至接受奥希替尼（n=71）治疗或一代EGFR-TKI（n=65）治疗，奥希替尼组和对照组的中位PFS分别为17.8个月 vs 9.8个月，中位OS分别为33.1个月 vs 25.7个月，表明中国队列与全球队列的PFS及OS获益趋势一致。并且从安全性角度来讲，在不良事件的性质和严重程度方面，奥希替尼组在全球队列及中国队列中具有类似的安全性结果。FLOURISH研究从真实世界角度强有力地验证了FLAURA研究中奥希替尼的疗效和安全性，该研究共纳入441例未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，接受奥希替尼一线治疗。结果显示总人群的客观缓解率（ORR）为60.0%，疾病控制率（DCR）为96.3%。在中位随访10.2个月后，患者的1年PFS率为78.8%[4]。图1. 总人群的ORR、DCR和1年PFS率伏美替尼一线治疗可延长PFS，为肺癌患者带来新选择伏美替尼是一种不可逆的、选择性的第三代EGFR-TKI。FURLONG研究[5]旨在研究伏美替尼与第一代EGFR-TKI吉非替尼作为一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。在2019年5月30日至2019年12月5日期间，对750名患者进行了筛查，178名患者被随机分配到伏美替尼组，179名患者被随机分配到吉非替尼组，并被纳入全分析组。伏美替尼组的中位随访时间为21.0个月，吉非替尼组的中位随访时间为21.0 个月。独立审查中心（IRC）评估的伏美替尼组中位PFS为20.8个月，吉非替尼组为11.1个月（风险比0.44；p<0·0001）。

伏美替尼组178名患者中的20名（11%）和吉非替尼组179名患者中的32名（18%）发生了3级或以上的治疗相关不良事件。伏美替尼组10名（6%）患者和吉非替尼组11名（6%）患者报告了治疗相关的严重不良事件。伏美替尼组10名（6%）患者和吉非替尼组3名（2%）患者因不良事件死亡，研究人员均认为这些不良事件可能与研究治疗无关。

三代EGFR-TKI Lazertinib一线治疗可延长PFS，降低疾病进展或死亡风险2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）亚洲年会公布了三代EGFR-TKI Lazertinib相对于吉非替尼作为一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性III期LASER301研究初步结果[6]。

结果显示，入组患者被随机分配至lazertinib组（n=196）或吉非替尼组（n=197），Lazertinib治疗组和吉非替尼组的中位PFS分别为20.6个月和9.7个月（HR：0.45），亚组分析也显示出一致的生存获益。亚裔亚组分析显示，Lazertinib组和吉非替尼组的中位PFS分别为20.6个月和9.7个月，非亚裔亚组患者的中位PFS分别为未达到和9.7个月，19号外显子缺失突变（ex19del）、L858R 突变亚组患者的中位PFS分别为20.7个月 vs 10.9个月、17.8个月 vs 9.6个月。Lazertinib组和吉非替尼组的ORR均为76%，两组的中位缓解持续时间（DOR）分别为19.4个月和8.3个月。中期分析时，OS数据尚不成熟，成熟度为29%，Lazertinib组和吉非替尼组的18个月OS率分别为80%和72%（HR=0.74，P= 0.116）。

两组中观察到的安全性事件与既往的报道结果一致。Amivantamab+Lazertinib 联合方案用于EGFR突变初治患者数据可喜CHRYSALIS研究是一项探索EGFR/c-MET双靶点特异性抗体Amivantamab单药联合三代EGFR-TKI Lazertinib治疗NSCLC疗效及安全性的研究[7]。

2022 世界肺癌大会（WCLC）报道了初治人群更新的研究结果。入组的20例患者均为亚裔，EGFR ex19del和L858R突变患者分别为11例和9例。截至2021年11月，患者的中位随访时间为22.3个月，中位DOR和中位PFS均尚未达到。14例（70.0%）患者未出现疾病进展，仍继续治疗中，其中包括9例（9/11，81.8%）EGFR ex19del突变和5例（5/9，55.6%）L858R突变患者。总结EGFR-TKI带领EGFR突变晚期NSCLC患者迈入靶向治疗时代，成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗。最新研究结果证实，奥希替尼、伏美替尼、Lazertinib三代TKI单药或联合方案可为患者带来疗效和安全性的双重获益。期待更多的研究结果取得突破，为初治EGFR突变NSCLC患者提供更多的选择，带来更长生存获益。

参考文献：[1] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.[2] Ramalingam, S.S., J. Vansteenkiste, D. Planchard, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med, 2020. 382(1): p. 41-50.[3] Cheng Y, He Y, Li W, et al. Osimertinib Versus Comparator EGFR TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165-176.[4] Jianying Zhou, Jianya Zhou, Jing Zheng, et al. Real-World Outcomes of First-Line Osimertinib for EGFR Mutated Advanced NSCLC Patients in China: Interim Analysis of FLOURISH Study. 2022ESMO 1123P.[5] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022;10(11):1019-1028.[6] LBA7 - A randomized, double-blind, multinational phase III study to assess the efficacy and safety of lazertinib versus gefitinib in the first-line treatment of patients with EGFR mutation (EGFRm), advanced NSCLC (LASER301; NCT04248829). 2022ESMO.[7]Amivantamab and Lazertinib in Treatment-Naive EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 2022 WCLC, P1.16-01.医生站网页版上线啦无需下载便可浏览更多外科资讯*本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。审批编号：CN-111031 有效期至：2023-6-21该信息仅作医学和科研参考，不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品，本材料仅供医疗卫生专业人士使用。