铁死亡立功了！患上致命脑肿瘤后，他们竟自行痊愈了

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外肿瘤，也是婴幼儿最常见的肿瘤，又被称为儿童癌症之王。神经母细胞瘤在临床上具有广泛异质性，大多表现出高度转移以及易复发等恶性肿瘤特征，而也有少数可以在完全不进行任何治疗的情况下退变为良性肿瘤，甚至肿瘤完全消失。MYC 基因是一组常见的癌基因（分为 C-MYC、N-MYC、L-MYC），许多癌症以于作为转录因子的 MYC 的异常表达来促进癌细胞的不受控生长和增殖。高水平的 MYC 往往预示着不良临床结果，然而，目前针对 MYC 靶点的治疗基本上都失败了。神经母细胞瘤就是典型的 MYC 驱动的癌症，神经母细胞瘤患者通常会出现 N-MYC 基因（MYCN）的大量扩增，从而导致癌细胞失控。然而，也有相当一部分 MYCN 高表达的神经母细胞瘤患者，尤其是18个月以下的婴幼儿，他们在肿瘤已经出现转移的情况下，也会出现肿瘤自发消退的情况，而这背后的机制，仍然是个谜。近日，德国海德堡大学、德国癌症研究中心的研究团队在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：MYCN mediates cysteine addiction and sensitizes neuroblastoma to ferroptosis 的研究论文。该研究表明，MYCN 扩增的神经母细胞瘤对半胱氨酸高度依赖，且对铁死亡敏感，阻断半胱氨酸能够促进癌细胞的铁死亡，显著抑制肿瘤生长。该研究也解释了为什么一部分神经母细胞瘤婴幼儿患者在未经治疗时会自发痊愈——癌细胞快速分裂时耗尽半胱氨酸后触发铁死亡，从而清除了癌细胞。众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。铁死亡是2012年由哥伦比亚大学 Brent. R. Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。同时，细胞中也有多个对抗铁死亡的防御途径，其中最主要的一个是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）所介导的，通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生。癌细胞由于旺盛的代谢需求，会对一些特定的氨基酸具有强烈依赖性。在这项研究中，研究团队对 MYCN 高表达的神经母细胞瘤细胞和 MYCN 低表达的神经母细胞瘤细胞进行单氨基酸剥夺实验，结果发现，MYCN 高表达的神经母细胞瘤细胞对半胱氨酸（cysteine）这种氨基酸具有强烈依赖性，剥夺半胱氨酸会导致 MYCN 高表达癌细胞的大量死亡。而 MYCN 高表达的神经母细胞瘤细胞在消耗半胱氨酸（cysteine）时，会诱导大量的脂质过氧化，同时，由于半胱氨酸是谷胱甘肽（GSH）生物合成的限速氨基酸，这就诱导了铁死亡，而且限制了铁死亡抑制途径，从而导致细胞对铁死亡敏感。因此，当半胱氨酸摄入受限时，半胱氨酸被大量用于蛋白质合成，从而触发铁死亡。这提示了我们，通过人为剥夺半胱氨酸，就有可能导致 MYCN 高表达的神经母细胞瘤细胞的铁死亡，从而用于癌症治疗。MYCN 高表达的神经母细胞瘤细胞对半胱氨酸的需求很旺盛，但限制半胱氨酸的摄入并不能完全阻断半胱氨酸，因为细胞内还可以通过转硫作用从甲硫氨酸来生成半胱氨酸。因此，MYCN 高表达的神经母细胞瘤细胞可以通过转硫作用自行生成半胱氨酸，来抵抗半胱氨酸摄入不足时导致的铁死亡。因此，研究团队三管齐下，在 MYCN 高表达的神经母细胞瘤的原位小鼠肿瘤模型中，同时阻断胱氨酸摄取、转硫作用、抑制 GPX4，从而完全阻断了半胱氨酸的来源，并抑制了 GPX4 介导的铁死亡抑制作用。实验结果显示，肿瘤生长受到了显著抑制。这表明同时靶向多个死亡相关靶点，是治疗 MYCN 驱动肿瘤的有希望的策略。同时，这项研究为有些神经母细胞瘤婴幼儿会自行痊愈的谜题提供了一个解释，论文的第一作者 Hamed Alborzinia 表示，对于婴幼儿来说，在生命的最初两年里，他们摄取的半胱氨酸较少，此时患上神经母细胞瘤后，癌细胞的不受控分裂会快速耗尽半胱氨酸，从而触发了铁死亡，导致肿瘤的缩小甚至完全消失。这项研究证明了触发铁死亡能够显著抑制致命的神经母细胞瘤，表明 MYCN 驱动的肿瘤细胞对半胱氨酸的高度依赖性是一个新的治疗途径，可以利用这一点来诱导癌细胞的铁死亡。